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精準醫療抗擊抑郁癥

稿源: | 作者: 陳竹沁 張蕾 邱苑婷 唐慧敏 蘇碧瀅 日期: 2019-03-26

與抑郁、自殺漫長的較量中,人類能否重新掌握命運?

自殺能索賠嗎?

杭州城每年發生一千五百余起交通事故。最著名的一場車禍,要數十年前的“70碼事件”。一位浙江大學畢業生當場死亡。目擊者稱,人飛起五米多高,撞離斑馬線二十多米遠,當時引起廣泛關注。

與之相比,1990年代初在浙大附近發生的一場真正的“70碼”車禍,似乎不值一提,也幾乎無人知曉。女孩受了輕傷,回家休養。只是父母很快發現,她的情緒異常低落,兩次半夜三更嘗試跳河。

他們覺得她“瘋了”,在親戚朋友面前抬不起頭來。一想,沒別的原因,肯定是撞車撞壞了。他們想起好友的兒子陳速并求助于他,當時他正在浙大念法律系三年級。

通過圖書館文獻傳遞,陳速遍閱國內外相關醫學資料,意識到女孩的癥狀是典型的抑郁癥,而頭部受傷正是可能的致病因素之一。陳速代理了這起交通肇事賠償案,獲得醫院明確的診斷報告。

一切順利,得償所愿。法院支持了原告方的訴求。

讓他遺憾的是,判決下來沒多久,女孩竟在家人照看期間,趁家人不注意從高樓一躍而下,結束了生命。

“她之前沒有去看醫生嗎?”

“那是二十多年前,還沒有互聯網,圖書館里抑郁癥資料和書都很少。”陳速對《南方人物周刊》記者說,“大部分醫生連抑郁癥是什么都不知道,即使是精神科醫生,對復雜性抑郁癥的認識也不充分。他們家有一定社會地位,家人有很強的病恥感,打官司不是為了錢,而是要名分,‘變成神經不正常,是你撞的’,這樣對家族才有個交代。”

倘若女孩在起訴之前便已自殺死亡,法院又該如何裁量呢?十幾年后,這個謎題有了答案。

2008年8月1日,北京市第一中級人民法院首次推翻了“自殺不能認定為工傷”的司法慣例。2006年底,北京鐵路局職工楊某在工作中被撬棍擊中頭部,出現頭暈等癥狀,半個多月后的某個凌晨,他在家中將其妻子和孩子砍傷后割腕自殺身亡。有關部門作出不予認定為工傷的行政決定,楊某之妻不服,訴至法院。

司法精神醫學鑒定認為,推斷被鑒定人頭部受傷后出現抑郁,作案時存在嚴重的抑郁情緒,作案動機受情緒障礙的影響,在抑郁情緒影響下發生擴大性自殺。

法院一審認為:該證據不足以證明楊某的死亡與其頭頂部所受的皮裂傷害之間存在必然的因果關系,駁回原告訴請。

二審,法院結合多份司法鑒定指出,現既無證據證明楊某在頭部受傷后還受過其他傷害,也無證據證明楊某受傷前有精神疾病,應認定楊某自殺時的精神狀態是他的頭部受傷引起的,在該精神狀態下楊某的自殺行為與他在工作中受到的頭部傷害存在因果關系,應認定為工傷。

終審結果公布,引起社會爭議。有勞動法專家當時接受媒體采訪表示:她認為楊某頭部受傷與自殺之間并不存在法律意義上的因果關系。楊某的死亡并不是因病情加重、惡化而自然發生、不可避免的,而是在受傷與死亡之間加入了一個中介環節——他的自殺行為,所以,其死亡歸根結底是由他自身的行為造成的,頭部受傷只是一個條件,而不是嚴格意義上的原因。

據世界衛生組織報告,全球有3.5億人受困于抑郁癥。按照世衛組織之前的估計,2020年抑郁癥就會成為全球第二大致死疾病,超過癌癥、中風、心臟病,也遠超交通意外和戰爭。到2030年則會上升為第一。

很多年后,陳速還會想起那個年輕的學姐。唯一一次見面,是她回校辦理休學時,原本再過一年,她就將碩士畢業。他約她在學校里走走。途經車禍現場,他心里有點打顫,生怕喚醒她的恐懼記憶。

出乎意料的是,過馬路時,她平靜地說,“我真想一把讓車撞死算了。”

上海精神衛生中心剛剛從國外引入幾臺tDCS(經顱直流電刺激)設備。在即將啟動的臨床試驗中,醫生將探索強化tDCS治療對快速抗抑郁的療效。現有臨床證據表明,在心理治療和藥物治療之外,主要針對難治性重度抑郁癥患者,物理治療將成為有益的輔助治療手段,包括rTMS(重復性經顱磁刺激)、VNS(迷走神經刺激)、DBS(深度腦刺激)等。tDCS設備和光療設備最為經濟便捷,在國外已進入民用市場 圖/沈煜

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活得好像一只小鼠

兩年前,林白開始覺得自己“不對勁”。明明沒什么特別的事發生,不知何故就開始哭,不想和人說話。有時候又變得暴躁,容易和老公吵架。她一個人去看了精神心理科,做了一套問卷量表,分數告訴她,是中度抑郁。

“之前其實沒有往這個方向想,就覺得情緒很不對,最多是輕度的,沒想到這么嚴重。有點意外和害怕。”林白回憶。醫生說,抑郁癥有個關鍵性指標,對人對事都沒興趣,超過兩周以上。

劉毅的病史有五年了,也是自己去就醫的。那是省內最好的精神科醫生,沒說幾句,就叫來實習生給他填表。“那個辦公室非常狹小,只能坐兩個人,然后我就在那填啊填啊填啊。”

半年里,劉毅做了近十份量表,卻感到每況愈下。坐在電腦前想改一篇一千字的文章,過了一個小時,只改了一百字。更嚴重時,只能癱在床上,看看手機視頻,有時連這個都不想干了。

狀態不好的時候,根本不想吃藥。他在暗夜里哭,拿手指頭在手腕上畫,“就覺得自己怎么這么沒用,為什么還要活著?”這樣的念頭一閃而過。病中最大的痛苦來自兩件事:“一是父母一直認為,我其實根本沒病,都是裝的;二是絕大多數人以為抑郁癥只是心理疾病,公眾對抑郁癥有本質性的誤解。”

對于我們普通人而言,往往很難意識到,語言不是窺視情感的唯一一扇窗。當抑郁癥患者說,“悲傷”、“失落”等任何詞匯都不足以描繪他們內心的體驗時,難道他們單純只是矯情地自怨自艾嗎?

臨床抑郁癥患者的尸體解剖和影像學等證據表明,抑郁癥患者的大腦發生了改變,最顯著的比如,掌管恐懼和焦慮的杏仁核增大,掌管記憶的海馬體縮小。目前科學家也尚未破解具體原因或個中機制。但這足以驗證為何在抑郁癥狀態下,人不僅更容易記住不開心的事,就連過去的快樂時光,也完全想不起來。

對于動物的情緒研究,可以幫助我們擺脫人類中心的感性思維,認識到情感本身就包含完整的身與心——從消沉的姿勢、低垂的目光到免疫及內分泌系統的變化,還有負面的感知與記憶。

浙江大學醫學院教授李曉明團隊曾經做過一個小鼠實驗。實驗小鼠被放入攻擊性強的CD1品系小鼠籠中,實驗小鼠被CD1小鼠持續追打攻擊10分鐘,連續10天。到了第11天,他們在一個礦場中“相遇”。一部分實驗小鼠表現出社會逃避,不愿意與CD1小鼠交流;而另一部分仍然愿意,好像之前的事從未發生。前者被稱作悲觀型小鼠,后者則是樂觀型小鼠。

課題組對這群“悲觀小鼠”再進行“懸尾實驗”和“糖水偏好實驗”發現,“悲觀小鼠”表現出抑郁癥的兩大核心癥狀——“行為絕望”和“快感缺失”。當被倒立懸掛時,悲觀小鼠更早地表現出放棄掙扎的狀態,并且它們對平時喜歡的糖水獎勵也無動于衷。

李曉明教授團隊 圖/受訪者提供

這是一種“社會應激挫敗”的抑郁模型。“生活中,即使面對同樣的壓力時,有部分人更容易消沉,甚至進入長期的抑郁狀態,這與他們的大腦有關。”團隊成員沈晨杰博士解釋。

“行為絕望”和“快感缺失”,同樣出現在浙江大學醫學院教授胡海嵐團隊的實驗小鼠身上。2018年,他們公布了研究發現:在抑郁癥小鼠模型中,其大腦外側韁核神經元的放電方式發生了顯著變化。

“正常小鼠的放電模式是單次放電,而抑郁癥小鼠的呈現出了更多的簇狀放電行為,就像霰彈槍變成了機關槍,密集高效地射出子彈,發送的信息變得非常高效。”胡海嵐介紹,這種放大的信號強化了外側韁核對中腦“獎勵中心”的抑制,讓小鼠感受不到快樂,產生了抑郁。

暨南大學教授蘇國輝團隊近期發表的工作成果,解釋了多曬太陽對抗抑郁的效果。利用病毒標記追蹤,他們發現了一條視網膜—外側膝狀體—外側韁核的光信息傳導通路。通過光療激活這條神經通路,可以抑制外側韁核的異常活動。

外側韁核是上丘腦的一部分,位于海馬體下方,只是一個小小的核團。但它的結構就像一條韁繩,連接著幾個腦區,被認為介導了人的大部分負面情緒:恐懼、緊張、焦慮。已有大量證據表明,抑郁癥患者大腦的外側韁核區較常人更活躍,“它可以看作是產生抑郁癥狀的‘火山’。”暨南大學博士黃魯說。

在大腦外側韁核研究上,胡海嵐團隊保持著世界領先。早在2013年,他們就發現了導致僵核過度興奮的一種鈣調蛋白激酶;直到2018年,“簇狀放電”的發現及其機制研究,不僅提示了一個嶄新的抗抑郁分子靶點,更直接為革命性藥物艾氯胺酮的上市鋪平了道路。

山西大醫院精神衛生科護士為抑郁癥患者做生物反饋治療

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“百憂解”的黃昏

在赫胥黎1932年的小說《美麗新世界》里,人們手中常備一款名為“蘇麻”的萬能靈藥,只需一點點就可以驅散生活中的陰霾。1957年,第一代抗抑郁藥物氟西汀在實驗室誕生,31年后它以“Prozac”之名席卷美國,上市六個月,醫生就開出了超過一百萬張處方,第一年銷售額就達到3.5億美元。

“Pro”聽起來很專業(professional),“ac”很有行動力(action),而字母Z代表了某種力量,還有一點高科技的感覺——五年前,《紐約時報》專欄作者在評論一部號召重新審視Prozac的紀錄片時這樣寫道。無人否認,這是營銷史上的巨大成功。

在中國,它同樣有一個喜聞樂見的名字——百憂解。

1955年,熒光分光光度計的發現,使得科學家第一次能夠檢測動物大腦中的神經遞質。百憂解也被稱為“選擇性血清素再攝取劑”(SSRI),就是因為過去認為,5-羥色胺(即血清素)濃度水平的下降導致了抑郁癥,一如出現糖尿病的原因僅僅是胰島素水平異常。

然而,事實證明,百憂解并非血清素的特異性藥物。現在你能叫得出名字的抗抑郁藥物,幾乎都是這個家族的成員:來士普、帕羅西汀、西酞普蘭、舍曲林……血清素在人類大腦中撒下一張大網,與其他神經遞質系統有著錯綜復雜的聯系。

還有一些抗抑郁藥物靶點更為廣泛,比如同時作用在5-羥色胺和去甲腎上腺素系統的欣百達、去甲文拉法辛,還有同時作用于去甲腎上腺素和多巴胺系統的安非他酮。

科學家們都承認,傳統抗抑郁藥物的使用和研發已經陷入瓶頸。給藥后,中樞神經系統突觸內的5-羥色胺或許很快上升了,抑郁癥狀的改善效果,卻得等上好幾周;而另一些同樣能增加5-羥色胺濃度的藥物,臨床卻證明對治療抑郁癥沒有作用。

人體總共有四十多種神經遞質,目前發現有八種與抑郁癥有關,每一種都在大腦中廣泛分布:5-羥色胺增強意志力、動機和積極性,改善情緒;去甲腎上腺素促進思考和注意力集中,增強應對壓力的能力;多巴胺促進樂趣和享受感,也是改掉壞習慣所必需的;催產素促進信任、愛和聯系感,減少焦慮;伽瑪氨基丁酸增強放松感,減輕焦慮;褪黑激素改善睡眠質量;內啡肽介導疼痛的消除和愉悅感;內源性大麻素則能夠改善食欲,增強平和感和幸福感。

現在能理解抑郁癥是多復雜的病了嗎?人的大腦就像一個宇宙,神經元的數量比銀河系的恒星還要多。大腦正是通過這數十億個神經元發放電信號,并將其轉化為化學信號,實現信息傳遞交流的。

隨著研究深入,統治了抑郁癥生物學研究幾十年的“單胺代謝異常假說”退出舞臺,取而代之的是另一種“神經環路假說”:大腦內興奮性神經環路和抑制性神經環路的平衡,才是大腦發揮正常生理功能的保障。

好比一個麥克風和一個揚聲器,按照某個特定方式擺放,即使很小的聲音,也會反饋形成刺耳的尖叫;問題并不出在麥克風和揚聲器上,把它們的朝向稍稍調整,或許問題就解決了。

好消息是,改變一個信號燈,就可能逆轉一場交通癱瘓的形成。

哪怕鍛煉、曬太陽、多跟人聊天、好好睡覺,甚至去超市前列個購物清單(設定目標、積極決策),每天早上起床沖個澡或者整理床鋪這種小事(習慣養成),都能非常科學地幫助我們改善抑郁情緒,配合藥物的發揮。而壞消息是,開發有效的抗抑郁靶向藥物尤為艱難。

周濤博士過去是浙江大學醫學院胡海嵐組的成員,參與了2013年的那項外側僵核研究,現在在中科院深圳先進技術研究院腦科學研究所做研究員。他告訴《南方人物周刊》記者,雖然當時發現了抑郁癥的一個全新分子機制,但由于這個分子(βCaMKII)在大腦里表達的分布范圍很廣,而且是一個保證基礎細胞功能的分子,很難用它的現有抑制劑去做抗抑郁治療,一是特異性不好,二是副作用大。

“隨著人口壽命延長,老年精神病多發,早期全世界制藥公司都投入很大精力開發新藥,但真正獲批上市的沒幾家。就是因為大腦調節系統非常復雜,療效和副作用都存在問題。研發成本高,周期長,看不到回報,大部分大腦神經疾病藥物臨床試驗都停下來了。”浙江大學醫學院教授李明定說。兩年前的中國情感障礙大會上,他也談到這個問題,“近年來發表文獻數量的減少也反映了企業及政府對抗抑郁藥物研發的投入不斷下降,大部分研究結果尚未得到重復。與研發腳步不斷放慢相對應的卻是抑郁癥發病率的不斷攀升,這是精神醫學界所面臨的問題與挑戰。”

天津市安定醫院,抑郁癥患者在康復治療科的音樂治療室進行心理治療

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防自殺藥,快!

氯胺酮的出現,如彗星掃過抑郁癥的長夜。2000年,在傳統抗抑郁藥物的困境下,耶魯大學的Dennis Charney和John Krystal想到驗證神經遞質谷氨酸在抑郁癥中的作用。

早期研究表明,典型抗抑郁藥改變了NMDAR甘氨酸位點的親和力,表明NMDAR功能降低有助于抗抑郁反應。而胡海嵐團隊2018年的研究直接證實了這一點,外側韁核的簇狀放電就依賴于NMDAR;而氯胺酮作為NMDAR抑制劑,阻斷了NMDAR發揮作用,產生快速抗抑郁效果。

“我們給患有嚴重抑郁癥的患者服用了低劑量的氯胺酮。在第一項研究中,當我們對七名患者進行治療時,令我們驚訝的是,我們觀察到抑郁癥狀在幾小時內降低,他很快就活躍起來了。”Charney回憶。

Charney申請了氯胺酮的專利,后來轉讓給強生,開發一種艾氯胺酮(esketamine)藥物。2019年3月5日,美國食品藥品監督管理局(FDA)批準強生公司Spravato鼻噴霧劑上市,適應癥為難治性抑郁癥。此前,FDA批準強生艾氯胺酮兩項突破性藥物資格,適應癥還包括伴有緊迫自殺風險的重度抑郁癥患者。

臨床上把經過兩種或多種抗抑郁劑足量足療程治療無效或效果不佳,定義為難治性抑郁。目前大約有20%至30%的患者屬于難治性抑郁。而口服抗抑郁藥物起效較慢,約二至四周。這意味著抑郁癥自殺風險的增加,全球每年將近80萬人因抑郁自殺。

“這給患者提供了大寫的‘希望’。”得知艾氯胺酮獲批上市,Charney說。他離開耶魯后曾在美國國家心理健康研究所工作,現任北京安定醫院院長王剛就在他的團隊,當時兩人共同參與了氯胺酮的早期臨床試驗研究。

回國后,王剛帶著“氯胺酮研究的情結”,開始琢磨怎樣才能做出新意。氯胺酮有三大特點:一是快速起效,注射后一小時內起效;二是療效顯著,24小時內有效率達25%至85%;三是衰減性,其抗抑郁作用持續最多七天。

能否與傳統抗抑郁藥物連用,揚長避短?

王剛帶領當時的博士生胡永東,一起設計了一項氯胺酮和艾司西酞普蘭聯合的臨床試驗,招募了30例患者。這項實驗證明:氯胺酮單次給藥聯合艾司西酞普蘭后兩小時,便快速啟動和增加艾司西酞普蘭的抗抑郁療效。這提示了臨床氯胺酮的一個創新應用方法,同時做到起效快速且維持顯著療效。目前,強生艾氯胺酮在中國的臨床注冊試驗,正在安定醫院進行。

在醫療領域中,氯胺酮被廣泛應用于手術麻醉,而在夜店,它也是毒品“K粉”的主要成分。這種雙重性一直是氯胺酮的局限性所在。

在李曉明看來,“Spravato鼻噴霧劑的優勢是迅速緩解抑郁情緒,為其他的治療方法奠定了基礎,但無法從根源上治愈抑郁癥。Spravato鼻噴霧劑相當于為重度抑郁癥患者爭取了時間和突破口,其他有效的治療方法必須同時跟上,然后盡快撤掉Spravato,避免令患者對此藥產生心理依賴,甚至軀體依賴。這也是FDA要求該噴霧必須與新口服抗抑郁藥聯合使用的重要原因。”

根據FDA披露的用藥要求,Spravato并不是人手可得,由于只限定重型患者使用,因此需要經過嚴格的限制,遵循FDA的風險評估和緩解策略(REMS)才能獲得,而且必須在經過認證的醫療辦公室進行管理。

王剛指出,鼻噴劑的給藥方式,和靜脈注射的療效相當。強生公司選擇鼻噴劑,最大的考慮是設計為特殊裝置,不能讓患者輕易拿回家。用藥上也比靜脈注射便捷,還降低了感染的風險。

氯胺酮有左旋和右旋兩種同分異構體,S-氯胺酮(即艾氯胺酮)和R-氯胺酮。目前國內外均有企業在研發R-氯胺酮藥物。關于兩種分子在療效和副作用上的差異,有基礎研究更支持R-氯胺酮,但證據可靠性還未得到公認。中國也有對比兩者的臨床試驗研究正在開展中。

早于胡海嵐團隊的研究之前,《自然》雜志刊登的一篇論文提出,氯胺酮阻斷NMDA受體的能力,或許不是它抗抑郁的主要武器。其代謝物去甲氯胺酮(HNK),通過激活另一種AMPA受體,也可以速效抗抑郁,而不需要抑制NMDA受體刺激人體興奮。

“目前對氯胺酮的研究,也只是冰山一角,它的功能可能是非常多重的,有很多隱藏在背后的機制,還需要大家不停地去挖。”周濤說。

胡海嵐教授團隊,左起:桑康寧博士、楊艷博士、胡海嵐教授、董一言、崔一卉博士和倪哲一 圖/受訪者提供

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“像重生了一樣”

注射氯胺酮的45分鐘里,張生感覺自己“輕飄飄”的。他形容那種感覺,“云里霧里的,那種感受很好,但也不會上癮。”

在參與廣州市惠愛醫院的氯胺酮抗抑郁癥臨床研究之前,張生對氯胺酮沒有任何了解,他是憑著求生本能來到惠愛醫院的。此前,他因為長期失眠到其他醫院看病,卻歪打正著發現自己患有重度抑郁癥,治療未果,他覺得自己“再這樣下去一定會死掉”,抱著極強的求生欲望,他決定到專業的精神專科醫院試試。

那段時間,張生消瘦、掉發,整夜整夜地睡不著覺,對任何事情都提不起興趣。他曾數次想過自殺,但是因為“怕疼”,終究沒邁出走向死亡的一步。對痛苦的無法忍耐和對死亡的恐懼卻反向推了他一把——看著醫院里張貼的氯胺酮抗抑郁試驗者招募海報,他突然覺得一切都“無所謂”了。“要么死,要么被新藥救活,”張生沒想太多。

氯胺酮成為一道關于生死的閥門,在張生眼里,這道門分隔開他不同的兩段人生,而在廣州市惠愛醫院院長寧玉萍眼里,氯胺酮則是一次值得的嘗試。

九年前,寧玉萍帶隊到耶魯大學交流,耶魯大學醫學院精神病系系主任John ?Krystal教授向寧玉萍介紹了他正在進行的氯胺酮抗抑郁癥的研究,氯胺酮對大腦谷氨酸通路的阻斷作用以及它在控制情緒方面的快速起效引起了寧玉萍的興趣。

2017年,寧玉萍與浙江大學醫學院教授李明定拿下國家科技部重大項目《針對不同抗抑郁藥物的精準醫療靶點的發現及作用機制研究》,為了尋找替代“電休克”的伴自殺的重性抑郁癥及難治性抑郁癥的治療方法,寧玉萍帶領團隊展開了氯胺酮抗抑郁治療的臨床研究。

在寧玉萍的回憶中,此前國內只有王剛帶領的團隊做過氯胺酮靜脈推注的研究,關于氯胺酮治療抑郁癥的臨床研究經驗非常單薄。

與王剛團隊不同,寧玉萍團隊的研究例數更大,注射次數也更多。“例數上我們達到一百二三十例,注射方面我們是連續兩周進行,每周注射三天,一共注射六次,每公斤體重注射0.5毫克”,寧玉萍介紹,因為擔心氯胺酮存在成癮問題,研究團隊在治療期間每天都對受試者進行監測,治療結束后也進行長達九個月的定期監測。“六次”的注射次數也是在國外研究以及氯胺酮作用機制的基礎上制定,這個次數的治療方案將確保藥物有效率更高,有效時間維持更長,且不會造成受試者成癮。

兩年臨床研究后,寧玉萍發現,在這一百多例由18歲至65歲成年人組成的伴自殺的重性抑郁癥及難治性抑郁癥患者中,有三分之二的患者病情能得到較好控制,多次推注的效果也優于單次推注,且沒有一例發生嚴重不可逆轉的副作用。“目前監測到的副作用就是個別患者有一過性血壓升高,或者有一些短暫的感覺分離,但很快就能恢復”,相比一小時內控制癥狀的快速治療效果,寧玉萍認為這些副作用的存在瑕不掩瑜。

但氯胺酮的使用依然需要配合其他抗抑郁藥物,“因為你不能一直靠它治療下去,那就存在成癮問題”,使用氯胺酮聯合常規抗抑郁藥治療,寧玉萍認為這種治療方式在三分之二的受試者中顯示出優越性。

張生的感受亦然。在第二次注射氯胺酮之后,他就發現自己的食欲逐漸回升,在第四次注射后,他甚至開始有點喜歡這種治療方式。“我的自殺情緒壓制住了,而且過程不痛苦,還挺舒服的。”

但真正挑戰他的是完成所有氯胺酮注射后由口服常規抗抑郁藥帶來的兩個月“副作用期”。因為在氯胺酮治療之后,仍然需要繼續口服常規抗抑郁藥來維持療效。在“舒服”的試驗期過后,張生開始出現他自己預期外的從未被告知過可能出現的反應。“那段時間我頭痛,像什么繃緊了一樣的痛,然后是眼花,看不清東西,身上還伴有肌肉酸痛,”反應最嚴重的前三個星期,他甚至無法工作。

張生向主治醫生咨詢,醫生告知這可能是口服抗抑郁藥的副作用,并問他是否需要換另一種抗抑郁藥。“我不換,很多人可能會換,但我知道臨時換藥,之前的一切可能就都沒有效果了,而且,反正其他藥也得熬過副作用。”

張生停止了自己的工作,在家人支持下,一心等待所有痛苦感覺過去。

神奇的事情發生了。挺過那三個月,張生像重生了一樣。他形容那種感覺不是想通了什么,而是單純恢復了情緒。“情緒穩定下來,你的胃口就好,就不會胡思亂想,慢慢就影響很多東西,”張生對生死的事情也看開了,“沒有什么事比死亡更重要,既然你連死都熬過來了,其他事還有什么所謂呢?”

四五個月后,張生的生活基本恢復正常,一年后,他在主治醫生的建議下逐漸停掉了口服的抗抑郁藥物,抑郁癥至今沒有再復發。但另一方面,寧玉萍團隊的臨床研究卻被迫停止了,“藥廠停產了,所以我們也停下來了”,寧玉萍不太清楚氯胺酮怎么突然在藥物市場上消失了,她能想到的原因是銷售氯胺酮藥品“利潤太低”。

而寧玉萍和李明定的聯合項目才剛剛進行了一半。根據前兩年的試驗結果,他們曾想通過擴大樣本量來繼續研究難治性抑郁癥的遺傳學標志,但藥廠的停產讓他們措手不及。“我們也一直在積極聯系藥廠,請它們恢復生產,”寧玉萍面露無奈。

不過,朝陽醫院胡永東醫生告訴我,已經有商家開始重新生產氯胺酮。而朝陽醫院也正在內部申請準入,將氯氨酮適用于抑郁癥治療,為此將制定一套嚴格的管理辦法。

寧玉萍眼前始終有一幅圖景,在那些圖景展現的未來,我們將可以憑借對抑郁癥形成的生物學、遺傳學機制的深入了解,實現真正意義上“精準的靶向治療”。

“我也希望未來能發現一些生物標志物,比如我們能發現哪些人攜帶致病基因,或者我們高端磁共振一掃描,就能發現哪些地方缺血,哪些地方核團放電下降,活性下降,然后我們就針對這些區域做相應的物理治療,”而目前的技術手段能做到的只有“個性化治療”——針對不同患者實施不同的治療方案。

在寧玉萍看來,開發一個抗抑郁癥靶向藥物,從形成想法到臨床使用,少也需要至12年。“所以我們要鼓勵原研藥的創新,這樣才能惠及更多有需要的患者,而不是因為一個藥利潤低就不再生產。”

天津市安定醫院,一名抑郁癥患者進行經顱磁刺激物理治療

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來吧,抑郁癥檢測

抑郁是一個下行漩渦,一旦被拖入其中,就很難擺脫。因為大腦希望保持在一種非常穩固的狀態。就像貪戀吸食毒品的快樂,抑郁仿佛也會“成癮”。而在神經病學上,成癮現象本身就是一種精神疾病。如今,有一些國外科學家正在嘗試LSD、蘑菇等致幻劑治療抑郁癥的臨床試驗,以期發現新的科學突破。

浙江大學醫學院常務副院長李曉明教授是神經科學研究專家,在抑郁癥、癲癇、睡眠、精神分裂癥等神經精神疾病的基礎與臨床研究上積累了豐富經驗。2019年1月,其團隊“梅開二度”,先在《自然醫學》雜志發文揭示大麻治療抑郁癥的新機制,又在《神經元》雜志刊登了研究嗎啡成癮機制的文章,揭示了一個治療成癮的新通路靶點。

“很多毒品包括致幻劑類毒品,大多通過作用于腦內的神經突觸和神經環路發揮其精神作用。另一方面,近年來越來越多的證據顯示,精神疾病最重要的改變可能發生在腦內突觸和神經環路的微觀層面,眾多致病基因和環境因素引起的神經環路的連接和功能改變,可能是精神疾病發病的共同通路和最終環節。因此,我們很容易想到,毒品和精神藥品與精神疾病有關,并可能成為治療精神疾病的潛在候選藥物,但是如何運用這些毒品和精神藥品來治療精神疾病,還需要大量的基礎和臨床實驗研究。不同的精神類藥物對感覺、情緒等的改變不同,類型不同,表現不同,強弱程度也不同,在分子機制層面十分復雜。所以,還有很長的路要走。”李曉明說。

李曉明團隊發現大麻抗抑郁機制的故事有些“意外”,亦不乏波折。

古代東西方世界都有醫用大麻的記載,直到半個世紀前以色列科學家才分離出大麻成分THC,證明這是大麻的主要活性成分。上世紀90年代,科學家們相繼報道發現動物和人的大腦內有大麻素受體,說明腦內神經細胞也會產生內源性大麻素(eCBs)。

不像氯胺酮,大麻缺乏大規模臨床試驗證明其抗抑郁的效果和劑量。2015年,布法羅大學的一項研究發現,在應激因素下,大腦中一種大麻素配體信號通路的下調,可能導致抑郁癥。李曉明團隊的工作驗證了大麻素信號通路與抑郁癥的關系,只是這一次他們研究的是大麻素受體。

李曉明團隊是從對杏仁核的研究興趣切入的。其團隊一直關注杏仁核的作用研究,從恐懼到焦慮,這個核團控制著負面情緒的“開關”,很有可能與抑郁癥相關。臨床影像學和對抑郁癥患者的尸檢解剖研究也證明了這一點。

通過分析杏仁核的基因圖譜,他們意外地發現杏仁核有一種名為膽囊收縮素(CCK)陽性的興奮性神經元,并且這些神經元特異性地和另一個腦內重要的叫作紋狀體的區域相連接并形成通路。這條通路調節著“厭惡”和“愉悅”的情緒。他們發現激活這條通路可以產生“厭惡”的情緒,并導致抑郁。

他們的另一個重要發現是在這些膽囊收縮素的神經元中還表達了一種大麻素受體CB1。“在杏仁核中,CCK和CB1就像連體嬰兒一樣,這是以前從來沒有發現過的,表達CCK的神經元就表達大麻受體,不表達CCK的神經元就基本上沒有大麻受體。所以大麻受體只特異性地表達在從杏仁核到紋狀體的這條產生‘厭惡’情緒的通路上。”李曉明介紹。

更有意思的是,他們發現,大麻素受體CB1在這條通路上就像汽車的“剎車”一樣,如果用大麻激活這條通路上的大麻受體CB1,就可以抑制由于激活這條通路產生的“厭惡”情緒,并很好地逆轉抑郁樣表現。

膽囊收縮素除了在腦內存在,我們的肚子也是它的家,調節著我們的胃腸和消化。它還會產生大量飽腹信號。

有趣的是,2007年,一款一度被推崇的新型減肥藥——大麻素受體的拮抗劑利莫那班,在全球市場被緊急撤回,主要就是因為它在減肥的同時還會導致抑郁。

由于方法技術的限制,過去從未有人系統研究過杏仁核中的CCK陽性神經元。傳統上認為在大腦內CCK陽性的神經元一般是產生抑制性的神經元。沒想到杏仁核中的CCK陽性神經元正好相反,基本上都是興奮性的,而不是抑制性的。這讓李曉明團隊在尋找CCK神經元介導的神經通路鏈接時走了一段彎路,差點錯過CB1受體。整個研究耗時五年多才完成。

連帶而來的“驚喜”則是,CB1受體有望成為可用于臨床抑郁癥患者診斷的生物學標記物。過去針對抑郁癥已有一些生物標記物發現,用于輔助診斷,但它們都缺乏抑郁癥分子機制的明確闡釋。而CB1受體之所以稱為可能具有特異性的生物指標,是因為在杏仁核區域,其主要在CCK神經元介導的神經通路上高表達,與周邊通路或腦區的低表達構成明顯對比,這為使用影像技術檢測該環路CB1受體改變提供了必要條件。而高靈敏度的PET有機會捕捉特定腦區微弱的CB1受體水平改變,進行定性和定量描述。

這正是抑郁癥精準醫療的未來之路:告別依賴主觀判斷的心理學量表,而基于可測量的指標,客觀觀察疾病狀態和治療后結果。對此,李曉明已申請專利,并開展工具研發和臨床試驗的前期準備。

2008年WHO的數據顯示,全球精神障礙識別率在50%左右。上海作為研究中心之一,精神障礙的識別率最低,僅為16%。

“為什么抑郁癥誤診率這么高?”

“不能說全是誤診。”對于《南方人物周刊》記者提出的疑問,李曉明教授隨即反駁,“關鍵是精神疾病臨床表現復雜多樣,臨床癥狀又相互重疊交叉,加上目前精神疾病的發病機制不明確,臨床上沒有客觀精準的生物學診斷指標,所以無法精準診斷。”

痛恨“填量表”的劉毅堅持認為,自己被誤診了。經歷一次自殺危機后,他決定從老家轉診北京的一位名醫。醫生沒有讓他做一份量表,便診斷出他是雙相情感障礙,即躁狂抑郁癥,兩種情緒交替發作。改變用藥之后,他覺得自己的情況已經穩定下來。

林白正在擔心她會不會是雙相,最近的復診加上了輔助儀器診斷,但測試下來也近乎“五五開”。目前她愿意相信,癥狀往焦慮發展,其實是好轉的表現。

CB1能用于精準識別雙相情感障礙嗎?李曉明說,“這是很值得研究的問題,但我們還沒做研究,暫時不能回答。我們需要做一個雙向抑郁的模型,來檢測CB1的表達量有沒有變化。”

浙江大學醫學院的另一位神經科學研究專家李明定教授過去是研究尼古拉“成癮”機制的權威,如今正領導著一個國家精準醫療重大專項,開展目前世界上最大樣本的關于不同藥物治療抑郁癥的效率比較和預測的遺傳研究。

“吸煙人群的抑郁水平高于一般人群,糖尿病患者中的抑郁癥比例也更高。這些疾病之間的共病現象已引起醫學界的廣泛關注,鑒定用于預防和治療這種共病現象的遺傳靶點也是如今的熱點研究方向之一。”

現已啟動的“中國腦計劃”中,有一個針對成年抑郁癥研究的專項。浙江大學作為國家首批批準的腦科學國家前沿科學研究中心,已建立了中國人腦庫。作為國內第一所標準化收集、儲存各種精神疾病和正常人捐獻大腦的公益性機構,面向全國科學家開放,進行腦科學和包括抑郁癥在內的神經精神疾病的科學研究。“我們搞了好幾年了,在段樹民院士的領導下,這兩年發展很快并已初具規模,歡迎大家來參觀。”李曉明介紹。借助腦庫,科學家可以通過比照精神病患者和普通人的大腦差異,作出全新的科學研究。

目前,腦庫已經接收到近200例捐獻的大腦。李曉明希望在抑郁癥的精準診斷和治療研究上更進一步,他們已經在捐獻的抑郁癥患者大腦上做了一些研究,但苦于目前樣本量實在太少,“過去國際上知名的腦庫主要在歐美,雖然他們有更多的大腦標本,但我們中國人在基因和環境方面和歐美國家有很多不同,剛才提到的,精神疾病是眾多致病基因和環境因素引起的。因此加快建設中國人自己的腦庫非常重要。相信隨著社會的進步,會有越來越多的人們愿意在身后捐獻自己的大腦,為未來腦科學發展和人類神經精神健康作出貢獻。”

(參考文獻:《重塑大腦回路——如何借助神經科學走出抑郁癥》、《Blue dreams:The Science and the Story of Drugs》;感謝王立銘、仇子龍、潘奮、夏衛萍、夏俊樞為采訪提供的幫助;實習記者張瑋鈺、蔣珊珊對本文亦有貢獻;文中出現患者均為化名)

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南方人物周刊 2019 第12期 總第590期
出版時間:2019年04月25日
 
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